NTRK steht für Neurotrophe Tropomyosin-Rezeptor-Kinase und NTRK-Genfusionen spielen eine wichtige Rolle bei der Entstehung verschiedener Arten von soliden Tumoren.¹ Physiologisch spielen diese Rezeptor-Tyrosinkinasen u.a. bei der Entwicklung und Differenzierung des Nervensystems eine Rolle.² Die menschlichen neurotrophen Rezeptor-Tyrosinkinase-Gene NTRK 1/2/3 kodieren für die Proteine TRK A, TRK B und TRK C.³,⁴
NTRK-Genfusionen gelten als starke onkogene Treiber und entstehen durch chromosomale Umlagerungen (Abb. 1).¹ TRK-Fusionsproteine zeichnen sich durch eine konstitutive, ligandenunabhängige Aktivierung ihrer Kinasedomäne aus, wodurch verschiedene onkogene Signalwege dauerhaft aktiviert werden. Diese fördern onkogene Prozesse wie Transformation, Proliferation und Invasion.³
NTRK-Genfusionen entstehen infolge chromosomaler Umlagerungen, beispielsweise durch Fusionen mit anderen Genen wie ETV6, EML4, LMNA und TPM3.
Abbildung 1: Schematische Darstellung der 5´ETV6-3´NTRK3 Genfusion. Diese Umlagerung fusioniert den kodierenden Bereich der N-terminalen SAM-PNT-Domäne von ETV6 mit dem der C-terminalen PTK-Domäne von NTRK3.⁵
Es gibt starke Unterschiede in den Prävalenzen von NTRK-Genfusionen zwischen verschiedenen Tumorentitäten. NTRK-Genfusionen wurden in einer Vielzahl von häufig vorkommenden Tumoren, wie Lungenkrebs, Schilddrüsenkrebs und Sarkomen mit niedriger Prävalenz nachgewiesen.⁶⁻¹² Im Gegensatz sind NTRK-Genfusionen bei einigen seltenen Indikationen, wie dem infantilen Fibrosarkom, dem sekretorischen/juvenilen Brustkrebs und dem sekretorischen Speicheldrüsenkarzinom (ehemals MASC), sehr häufig (Abb. 2).²,¹³⁻²⁰
NTRK-Genfusionen treten in Tumoren sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern auf. Die Prävalenz dieser Genfusionen ist abhängig vom Tumortyp.
Abbildung 2: Prävalenz von NTRK-Genfusionen in verschiedenen Tumorentitäten, unterteilt nach Tumoren bei Erwachsenen und pädiatrischen Tumoren.2,21
Verwendungszweck
Der VENTANA® pan-TRK (EPR17341) Assay ist für den immunhistochemischen Nachweis der C-terminalen Region der Tropomyosinrezeptorkinase (TRK)-Proteine A, B und C bestimmt, die bekanntermaßen über Wildtyp- und chimäre Fusionsproteine in formalinfixierten, paraffineingebetteten (FFPE) neoplastischen Geweben, die mit BenchMark IHC/ISH Instrumenten gefärbt sind, konserviert sind.²²
Dieses Produkt muss von einem qualifizierten Pathologen in Verbindung mit histologischen Untersuchungen, klinisch relevanten Informationen und geeigneten Kontrollen interpretiert werden.
Dieser Antikörper ist für die Verwendung in der In-vitro-Diagnostik (IVD) bestimmt.
Vorteile
Der VENTANA® pan-TRK (EPR17341) Assay ist derzeit (Stand 02.2020) der einzige CE-IVD Assay auf dem Markt, der gleichzeitig die Proteine TRK A, TRK B und TRK C sowie Fusionsproteine der C-terminalen Region detektiert.
Der Assay bietet eine ressourceneffiziente und schnelle Methode als Ergänzung zu Gentests.²³
Detektion
Mit dem OptiView IHC Detection Kit
Automation
Auf den vollautomatischen VENTANA® BenchMark Färbesystemen
Empfohlene Gewebekontrollen
Cerebellum und Appendix⁵
*Angabe des Wildtyp- bzw Fusionsstatus basierend auf Next Generation Sequencing eines in einem externen Labor entwickelten Tests unter der Verwendung des Oncomine™ Focus Assays24-27
Referenzen
Demetri GD et al., Ann of Oncol 2018; 29 (suppl_8): mdy424.017 (ESMO 2018; Abstract LBA17)
Amatu A. et al. (2016) ESMO Open 1:e000023
Ricciuti B et al., Med Oncol 2017; 34 (6): 105
Ardini E et al., Mol Cancer Ther 2016; 15 (4): 628-39
VENTANA pan-TRK (EPR17341) Assay Produktbroschüre
Greco A, Mariani C, et al. The DNA rearrangement that generates the TRK-T3 oncogene involves a novel gene on chromosome 3 whose product has potential coiled-coil domain. Mol Cell Bio. 1995;15(11)6118-6127.
Brzezianska E, Karbownik M, et al. Molecular analysis of the RET and NTRK1 gene rearrangements in papillary thyroid carcinoma in the Polish population. Mutat Res. 2006;599(1-2):26-35.
De Braud FG, Pilla L, et al. Phase 1 open label, dose escalation study of RXDX101, an oral pan-trk, ROS1, and ALK inhibitor, in patients with advanced solid tumors with relevant molecular alterations. 2014 ASCO Annual Meeting; Abstract 2502.
Fernandez-Cuesta L, Peifer M, et al. Cross-entity mutation analysis of lung neuroendocrine tumors sheds light into their molecular origin and identifies new therapeutic targets. 105th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research, 2014, San Diego, California, AACR.
Leeman-Neill RJ, Kelly LM, et al. ETV6-NTRK3 is a common chromosomal rearrangement in radiation-associated thyroid cancer. Cancer. 2014;120(6):799-807.
Ross JS, Wang K, et al. New routes to targeted therapy of intrahepatic cholangiocarcinomas revealed by next-generation sequencing. Oncologist. 2014;19(3):235-242.
Vaishnavi A, Capelletti M, et al. Oncogenic and drug-sensitive NTRK1 rearrangements in lung cancer. Nature Medicine. 2013;19(11):1469-1472.
Zehir A. et al. (2017) Nature Med 23:703-13
Stransky N. et al. (2014) Nature Comms 5:4846;
Astsaturov I.A. et al. (2016) J Clin Onc 34:11504
Argani PM, Fritsch SS, et al. Detection of the ETV6-NTRK3 chimeric RNA of infantile fibrosarcoma/ cellular congenital mesoblastic nephroma in paraffinembedded tissue: application to challenging pediatric renal stromal tumors. Mod Pathol. 2000;13(1):29-36.
Bishop JA, Yonescu R, et al. Utility of mammaglobin immunohistochemistry as a proxy marker for the ETV6-NTRK3 translocation in the diagnosis of salivary mammary analogue secretory carcinoma. Hum Pathol. 2013;44(10):1982-1988.
Bourgeois JM, Knezevich SR, et al. Molecular detection of the ETV6-NTRK3 gene fusion differentiates congenital fibrosarcoma from other childhood spindle cell tumors. Am J Surg Pathol. 2000;24(7):937-946.
Rubin BP, Chen CJ, et al. Congenital mesoblastic nephroma t(12;15) is associated with ETV6-NTRK3 gene fusion: cytogenetic and molecular relationship to congenital (infantile) fibrosarcoma. Am J Pathol. 1998;153(5):1451-1458.
Tognon C, Knezevich SR, et al. Expression of the ETV6-NTRK3 gene fusion as a primary event in human secretory breast carcinoma. Cancer Cell. 2002;2:367-376.
Vaishnavi A et al. Cancer Discov 2015;5(1):25–34.
VENTANA pan-TRK (EPR17341) Assay Packungsbeilage
Marchiò C et al. ESMO recommendations on the standard methods to detect NTRK fusions in daily practice and clinical research. Ann Oncol. 2019 Sep 1;30(9):1417-1427.
Passinen-Sohns A, Koelzer VH, Frank A, et al. Single-Center Experience with a Targeted Next Generation Sequencing Assay for Assessment of Relevant Somatic Alterations in Solid Tumors. Neoplasia. 2017;19(3):196-206.
Oncomine™ Focus Assay, Part I: Library Preparation USER GUIDE. Document number: MAN0015819.B.0.
Oncomine™ Focus Assay Part II: Plan a Run, Template Preparation, and Sequencing USER GUIDE. Document number. MAN0015820.A.0.
Velizheva NP, Rechsteiner MP, Valtcheva N, et al. Targeted next-generation-sequencing for reliable detection of targetable rearrangements in lung adenocarcinoma— a single center retrospective study. Path research and prac. 2018;214:572-578
Links zu Websites Dritter werden im Sinne des Servicegedankens angeboten. Der Herausgeber äußert keine Meinung über den Inhalt von Websites Dritter und lehnt ausdrücklich jegliche Verantwortung für Drittinformationen und deren Verwendung ab.