Das Prostatakarzinom ist in Deutschland die häufigste Krebserkrankung bei Männern. Für 2023 weist das Robert Koch-Institut rund 79.600 Neuerkrankungen aus. Während die Prognose bei lokal begrenzter Erkrankung sehr günstig ist, bleibt das metastasierte Stadium mit einer deutlich höheren krankheitsspezifischen Belastung verbunden.¹

Beim metastasierten Prostatakarzinom entwickelt sich unter dem Selektionsdruck systemischer Therapien regelmäßig eine kastrationsresistente Erkrankung. Spätestens im metastasierten kastrationsresistenten Stadium (mCRPC) gewinnt die molekulare Charakterisierung an unmittelbarer therapeutischer Bedeutung. Die deutsche S3-Leitlinie beschreibt BRCA1/2-Alterationen und weitere Defekte der homologen Rekombinationsreparatur (HRR) als relevante Grundlage für differenzierte Therapieentscheidungen.²

Die prospektive PROMPT-Studie identifizierte bei 39 % der untersuchten Patient:innen mit frühem mCRPC molekulare Zielstrukturen, die nach vordefinierten Kriterien eine Empfehlung im molekularen Tumorboard ermöglichten. Veränderungen der homologen Rekombinationsreparatur wurden bei 21 % nachgewiesen. Die Auswertung untersuchte die Identifikation potenziell adressierbarer Veränderungen; Daten zur tatsächlichen Therapiezuweisung und zu klinischen Ergebnissen standen nicht im Mittelpunkt.³

Entscheidend ist die zuverlässige Abdeckung der für Krankheitsstadium, Therapielinie und verfügbare Optionen relevanten Gene und Veränderungsklassen. CGP kann hierzu beitragen, wenn Panelinhalt, analytische Validierung und Testzeitpunkt zur klinischen Fragestellung passen.¹²

Beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom ist geeignetes Tumormaterial häufig limitiert. Knochenmetastasen sind ein typischer Biopsieort; insbesondere säurebasierte Entkalkungsverfahren können Nukleinsäuren schädigen und die molekulare Analyse erschweren. Archiviertes Primärtumorgewebe kann technisch nutzbar sein, bildet aber später erworbene Veränderungen unter Umständen nicht vollständig ab.²,⁴

Die Wahl des Testverfahrens muss deshalb Probenqualität, Tumorgehalt, klinischen Zeitpunkt und die benötigten Biomarker berücksichtigen. Eine multigenbasierte NGS-Analyse kann Gewebe schonen und mehrere HRR-Gene parallel erfassen.      

Für dMMR nennt die S3-Leitlinie die Immunhistochemie als grundlegendes Verfahren. MSI kann zusätzlich molekular bestimmt werden. Ein für kolorektale Tumoren entwickeltes PCR-Standardpanel zeigte beim Prostatakarzinom eine eingeschränkte Sensitivität; die Eignung eines MSI-Verfahrens muss deshalb entitätsspezifisch validiert sein.²,⁶

CGP kann in einer Untersuchung mehrere relevante Genveränderungen und – abhängig vom Test – Kopienzahlveränderungen, ausgewählte Rearrangements sowie genomische Signaturen wie MSI, HRD und TMB erfassen. Eine US-amerikanische Real-World-Analyse mit einem konkreten kommerziellen Assay erzielte bei 82 % eingereichter Prostatakarzinom-Gewebeproben einen berichtsfähigen CGP-Befund. Die Daten belegen die technische Machbarkeit für diesen Assay und dieses Probenkollektiv, nicht jedoch eine generelle Erfolgsrate aller CGP-Verfahren.⁷

Der klinische Mehrwert entsteht insbesondere dann, wenn eine Untersuchung alle für die jeweilige Therapieentscheidung erforderlichen HRR-Gene und Veränderungsklassen zuverlässig abdeckt und zugleich seltene, aber potenziell relevante Befunde miterfasst. Abhängig von der klinischen Fragestellung kann hierfür ein fokussiertes Panel relevanter Leitliniengene ausreichen. Der Einsatz von CGP sollte daher nicht allein über die Panelgröße begründet werden, sondern über die konkrete diagnostische Fragestellung, die validierte Abdeckung, mögliche zusätzliche Studienoptionen und die strukturierte Befundinterpretation.⁵,⁸

Darüber hinaus schafft die umfassende molekulare Testung mittels CGP die Voraussetzung zur Identifikation von Patient:innen für tumoragnostische Therapien (siehe Abschnitt „Tumorentitätsübergreifende Biomarker im Blick“). Ob eine Therapieoption eingesetzt werden kann, hängt von Zulassungsstatus, Behandlungssituation und klinischer Evidenz ab.¹²

Beim mCRPC sind PARP-Inhibitoren beziehungsweise PARP-Inhibitor-Kombinationen an unterschiedliche Therapielinien und Biomarkervoraussetzungen gebunden. Olaparib ist in der EU als Monotherapie bei mCRPC mit BRCA1/2-Mutation nach Progress unter einer neuen hormonellen Substanz zugelassen. Niraparib plus Abirateron ist auf BRCA1/2-mutiertes mCRPC beschränkt, wenn eine Chemotherapie klinisch nicht indiziert ist. Für Olaparib plus Abirateron sowie Talazoparib plus Enzalutamid bestehen ebenfalls EU-Indikationen beim mCRPC, deren genaue Biomarker- und Anwendungsvoraussetzungen der jeweils aktuellen Fachinformation zu entnehmen sind.²,⁹,¹⁰

Die S3-Leitlinie betont, dass die zugrundeliegende HRR-Alteration bei der Wahl einer Kombinationstherapie berücksichtigt werden soll. Der klinische Nutzen ist nicht für alle HRR-Gene gleichermaßen belegt; besonders konsistent ist die Evidenz für BRCA1/2. Ein breites positives HRR-Ergebnis darf daher nicht ohne genespezifische Einordnung unmittelbar in eine Therapieempfehlung übersetzt werden.²

Ein geeignetes Tumorpanel sollte die für die jeweilige Fachinformation erforderlichen Gene und Variantentypen einschließlich großer Rearrangements beziehungsweise Kopienzahlverluste – soweit relevant – analytisch valide erfassen. Die konkrete Abdeckung unterscheidet sich zwischen Tests und muss vor der Anforderung geprüft werden.

Da BRCA1/2-Veränderungen sowohl somatisch als auch in der Keimbahn vorliegen können, ist die Verzahnung von Tumordiagnostik und Humangenetik wesentlich. Ein Tumorbefund kann die Indikation zur Keimbahntestung begründen; die Bestätigung erfolgt in einer separaten Keimbahndiagnostik nach den hierfür geltenden Beratungs- und Einwilligungsanforderungen.¹¹

Biallelische CDK12-Inaktivierungen können Hinweise auf die Tumorbiologie und potenzielle Studienoptionen liefern. Ein allgemein gültiger Therapiealgorithmus besteht für diesen Befund jedoch nicht; eine mögliche Konsequenz sollte daher im molekularen Tumorboard und im Kontext der verfügbaren klinischen Evidenz bewertet werden.³˒¹²

Die strukturierte Besprechung eines vollständigen molekularen Befunds im interdisziplinären molekularen Tumorboard kann helfen, zugelassene Optionen, klinische Studien und individuell zu prüfende Ansätze voneinander abzugrenzen. Dabei sollten Variantensignifikanz, Biallelität, Probenzeitpunkt, mögliche Keimbahnherkunft und methodische Grenzen gemeinsam bewertet werden.³˒⁸˒¹²

Quellen

1. Robert Koch-Institut und Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e. V. Krebs in Deutschland für 2021/2022/2023. 2025. DOI: 10.25646/13129.

2. Leitlinienprogramm Onkologie. S3-Leitlinie Prostatakarzinom. Langversion 8.1, August 2025.

3. Kloots ISH et al. Molecular reflex testing in patients with early metastatic castration-resistant prostate cancer within the PROMPT-study. Br J Cancer. 2026;134:306-316. DOI: 10.1038/s41416-025-03243-7.

4. Miquelestorena-Standley E, et al. Effect of decalcification protocols on immunohistochemistry and molecular analyses of bone samples. Mod Pathol. 2020;33:1505–1517. doi:10.1038/s41379-020-0503-6.

5. Steenbock O et al. NGS-basierte molekulare Panelanalyse des metastasierten Prostatakarzinoms: Wie häufig finden wir therapierbare Mutationen? Urologie. 2025;64:256-268. DOI: 10.1007/s00120-024-02493-2.

6. Hempelmann JA et al. Microsatellite instability in prostate cancer by PCR or next-generation sequencing. J Immunother Cancer. 2018;6:29. DOI: 10.1186/s40425-018-0341-y.

7. Hiemenz MC et al. Real-world comprehensive genomic profiling success rates in tissue and liquid prostate carcinoma specimens. Oncologist. 2022;27:e970-e972. DOI: 10.1093/oncolo/oyac181.

8. Mosele MF et al. Recommendations for the use of next-generation sequencing for patients with advanced cancer in 2024. Ann Oncol. 2024;35:588-606. DOI: 10.1016/j.annonc.2024.04.005.

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10. European Medicines Agency. Lynparza, Akeega und Talzenna: EPAR und aktuelle Produktinformationen; abgerufen September 2026.

11. Giri VN et al. Implementation of germline testing for prostate cancer: Philadelphia Prostate Cancer Consensus Conference 2019. J Clin Oncol. 2020;38:2798-2811. DOI: 10.1200/JCO.20.00046.

12. Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie. Präzisionsonkologie. Onkopedia-Leitlinie. Stand August 2026; abgerufen September 2026. https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/praezisionsonkologie/@@guideline/html/index.html

Das Pankreaskarzinom gehört zu den prognostisch ungünstigsten Tumorerkrankungen. In Deutschland erkranken jährlich mehr als 20.000 Menschen; die relative 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei rund 11 %. Auch im metastasierten Stadium bleibt die Prognose trotz verbesserter Systemtherapien begrenzt. Entsprechend hoch ist der Bedarf an zusätzlichen, biomarkerbasierten Therapieoptionen.¹

Das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) ist überwiegend durch Veränderungen im KRAS-Gen geprägt; weitere häufige Alterationen betreffen CDKN2A, SMAD4 und TP53. Ein kleinerer, klinisch besonders relevanter Anteil weist potenziell therapeutisch adressierbare Veränderungen auf. Die S3-Leitlinie empfiehlt beim fortgeschrittenen Pankreaskarzinom unter anderem die Untersuchung von BRCA1/2, MSI/dMMR und KRAS G12C. Welche weiteren Biomarker relevant sind, entwickelt sich mit neuen Zulassungen und klinischen Studien fortlaufend weiter.²,³

Die therapeutische Entwicklung bei RAS-veränderten und RAS-Wildtyp-Tumoren ist derzeit besonders dynamisch. Deshalb sollte die Diagnostik nicht allein auf einzelne, aktuell diskutierte Varianten zugeschnitten sein, sondern den vollständigen KRAS-Mutationsstatus sowie – bei geeigneter klinischer Fragestellung – weitere RAS-Veränderungen, Genfusionen und genomische Signaturen erfassen. So bleibt das Tumorprofil auch für neu hinzukommende Zulassungen und Studienprogramme nutzbar.

Eine zentrale Herausforderung ist die Gewinnung ausreichenden Tumormaterials. Bei inoperablen Tumoren erfolgt sie häufig minimalinvasiv mittels endosonographisch gesteuerter Feinnadelbiopsie oder -aspiration (EUS-FNB/FNA). Die verfügbare Tumormenge und DNA-Ausbeute können begrenzt sein; deshalb sind eine vorausschauende Probenplanung, eine gewebeschonende Teststrategie und validierte Mindestanforderungen an DNA-Menge und Tumorgehalt wichtig. Eine Metaanalyse von 23 Studien berichtete für EUS-gestützt gewonnenes Material eine gepoolte Sequenzierungserfolgsrate von 83,9 % (95%-Konfidenzintervall 75,8–89,7 %). Die Übertragbarkeit auf den Einzelfall hängt jedoch vom konkreten Test, den Mindestanforderungen an die DNA-Menge, der Präanalytik und der Probenqualität ab.⁴

Sequenzielle Einzelmarkertestungen oder sehr kleine Panels können relevante Treiber übersehen. Dies ist besonders bei KRAS-Wildtyp-Tumoren bedeutsam, bei denen Genfusionen – beispielsweise unter Beteiligung von NTRK1/NTRK2/NTRK3, NRG1, FGFR2 oder RET – angereichert sein können. Für einen sensitiven Fusionsnachweis kommen klinisch validierte Hybrid-Capture-DNA-Panels mit gezielter Abdeckung relevanter intronischer Regionen oder kombinierte DNA-/RNA-Analysen infrage. Die Erfassbarkeit einzelner Fusionen ist jedoch panelspezifisch: Wird ein Gen wie NRG1 nicht direkt abgedeckt, können bestimmte Fusionen gegebenenfalls nur indirekt über erfasste Partnergene erkannt werden; seltene oder bislang unbekannte Fusionspartner können unentdeckt bleiben. Bei klinisch relevanter Fragestellung kann deshalb eine validierte RNA-basierte Ergänzung erforderlich sein. Auch Kopienzahlveränderungen und Deletionen werden nicht von jedem Panel erfasst. Testumfang, Analytik und Probenanforderungen sollten daher an der klinischen Fragestellung ausgerichtet werden.⁵˒⁶

CGP kann aus begrenztem Tumormaterial mehrere Klassen genomischer Veränderungen und – abhängig vom verwendeten Test – komplexe Signaturen parallel untersuchen. Es ersetzt jedoch nicht die pathologische Qualitätssicherung, eine gegebenenfalls erforderliche Keimbahndiagnostik oder ergänzende fusionsspezifische beziehungsweise immunhistochemische Untersuchungen.
Darüber hinaus schafft die umfassende molekulare Testung mittels CGP die Voraussetzung zur Identifikation von Patient:innen für tumoragnostische Therapien (siehe Abschnitt „Tumorentitätsübergreifende Biomarker im Blick“). Ob eine Therapieoption eingesetzt werden kann, hängt von Zulassungsstatus, Behandlungssituation und klinischer Evidenz ab.¹²

Der Nachweis einer pathogenen Veränderung in BRCA1 oder BRCA2 ist klinisch relevant. Olaparib ist in der EU als Erhaltungstherapie für Erwachsene mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas und Keimbahn-BRCA1/2-Mutation zugelassen, deren Erkrankung nach mindestens 16 Wochen platinbasierter Erstlinienchemotherapie nicht progredient ist. Ein Tumor-CGP kann BRCA1/2-Veränderungen erfassen, erlaubt allein aber keine sichere Unterscheidung zwischen somatischem und erblichem Ursprung. Ein entsprechender Tumorgewebebefund muss daher durch humangenetische Beratung und eine geeignete Keimbahntestung eingeordnet werden.⁷˒⁸˒¹²

Die möglichst genaue Bestimmung des KRAS-Mutationsstatus gewinnt an Bedeutung. Für seltene Varianten wie KRAS G12C und weitere allelspezifische oder breiter wirksame RAS-Inhibitionsansätze liegen klinische Entwicklungsprogramme vor. Ob daraus eine zugelassene Therapie, eine Studie oder ein Early-Access-Angebot resultiert, muss anhand des jeweils aktuellen Stands geprüft werden. Das molekulare Profil schafft hierfür die diagnostische Grundlage, ohne einen Therapieanspruch vorwegzunehmen.²˒⁹

Mehrere allelspezifische und multi-selektive RAS-Inhibitoren befinden sich in fortgeschrittener klinischer Entwicklung. Solange keine entsprechende EU-Zulassung vorliegt, sollten diese Ansätze als Studien- beziehungsweise Early-Access-Optionen dargestellt werden. Für die Patient:innenselektion sind der exakte RAS-Status und die jeweils geltenden Studienkriterien maßgeblich.¹⁰

Einige CGP-Tests weisen eine HRD-Signatur aus. Deren möglicher prädiktiver Wert für platinhaltige Chemotherapien beim Pankreaskarzinom wird untersucht; eine entsprechende biomarkergebundene EU-Zulassung besteht derzeit nicht. Ob und wie eine HRD-Signatur bestimmt wird, hängt vom jeweiligen Test ab. Der Befund kann deshalb allenfalls als zusätzliche Information für Studien oder die Bewertung im molekularen Tumorboard dienen.¹¹

Insbesondere bei KRAS-Wildtyp-Pankreaskarzinomen kann eine breite Analyse mittels validierter Hybrid-Capture-DNA-Panels mit Abdeckung relevanter intronischer Fusionsregionen oder kombinierter DNA-/RNA-Sequenzierung seltene Fusionen identifizieren, etwa unter Beteiligung von ALK, FGFR2/FGFR3, NRG1, RET oder ROS1. Solche Befunde können die Prüfung von Basket-Studien oder anderen individuellen, molekular begründeten Therapieansätzen unterstützen. Zulassungsstatus, klinische Evidenz und Zugang sind für den jeweiligen Biomarker und die konkrete Behandlungssituation gesondert zu bewerten.⁵,⁶

Quellen

1. Robert Koch-Institut (Hrsg.) und Deutsche Krebsregister e. V. (Hrsg.). Krebs in Deutschland für 2021–2023. 15. Ausgabe. Berlin, 2025. DOI: 10.25646/13129.

2. Leitlinienprogramm Onkologie. S3-Leitlinie Exokrines Pankreaskarzinom. Langversion 3.1, 2024.

3. Pishvaian MJ, et al. Overall survival in patients with pancreatic cancer receiving matched therapies following molecular profiling: Know Your Tumor registry trial. Lancet Oncol. 2020;21:508–518. DOI: 10.1016/S1470-2045(20)30074-7

4. Ko SW, Jo IH, Yoon SB. Feasibility and clinical utility of endoscopic ultrasound-guided tissue acquisition for comprehensive genomic profiling in pancreatic cancer: a systematic review and meta-analysis. Pancreatology. 2025;25:89–97. doi:10.1016/j.pan.2024.12.012.

5. Singhi AD, et al. Real-time targeted genome profile analysis of pancreatic ductal adenocarcinomas identifies genetic alterations that might be targeted with existing drugs or used as biomarkers. Gastroenterology. 2019;156:2242–2253.e4. doi:10.1053/j.gastro.2019.02.037.

6. Fusco MJ, et al. Identification of targetable gene fusions and structural rearrangements to foster precision medicine in KRAS wild-type pancreatic cancer. JCO Precis Oncol. 2021;5:PO.20.00265. doi:10.1200/PO.20.00265.

7. European Medicines Agency. Lynparza: EPAR – Product Information. Aktuelle Fassung.

8. Golan T, et al. Maintenance olaparib for germline BRCA-mutated metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med. 2019;381:317–327. doi:10.1056/NEJMoa1903387.

9. Strickler JH, et al. Efficacy and safety of sotorasib in KRAS p.G12C-mutated advanced pancreatic cancer. N Engl J Med. 2023;388:33–43. doi:10.1056/NEJMoa2208470.

10. ClinicalTrials.gov. RASolute 302, NCT06625320; sowie publizierte beziehungsweise regulatorisch bewertete Ergebnisse vor Veröffentlichung aktualisieren.

11. Chen X, et al. A novel HRD signature is predictive of FOLFIRINOX benefit in metastatic pancreatic cancer. Oncologist. 2023;28:794–805. doi:10.1093/oncolo/oyad164.

12. Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie. Präzisionsonkologie. Onkopedia-Leitlinie. Stand August 2026; abgerufen September 2026. https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/praezisionsonkologie/@@guideline/html/index.html

Das Mammakarzinom ist die häufigste Krebserkrankung bei Frauen in Deutschland. Während die 5-Jahres-Überlebensrate in frühen Stadien sehr hoch ist, liegt sie im Stadium IV bei etwa 25 %. Im metastasierten Setting können molekulare Marker die Auswahl zugelassener Therapieoptionen und geeigneter klinischer Studien unterstützen.¹˒⁵

S3-Leitlinie und AGO-Empfehlungen sehen im metastasierten Setting eine erneute histopathologische und biomarkerbezogene Charakterisierung vor, sofern eine Biopsie klinisch vertretbar ist. Die erforderliche Untersuchungsmethode richtet sich nach Subtyp, Therapielinie und therapeutischer Fragestellung.²˒³

Die CGP-fokussierte Betrachtung konzentriert sich auf das HR-positive/HER2-negative und das triple-negative Mammakarzinom. Etablierte diagnostische Pfade wie die Bestimmung von Hormonrezeptoren, HER2 und PD-L1 sowie eine gegebenenfalls indizierte Keimbahndiagnostik werden durch CGP nicht ersetzt. Insbesondere beruhen der HER2-Status einschließlich HER2-low und HER2-ultralow auf der immunhistochemischen Bestimmung und gegebenenfalls einer In-situ-Hybridisierung.²˒³

Beim metastasierten HR-positiven/HER2-negativen Mammakarzinom bildet die endokrine Therapie weiterhin das therapeutische Rückgrat. Unter Therapiedruck können Resistenzmechanismen wie Veränderungen in ESR1, ERBB2 oder NF1 entstehen.  Darüber hinaus wächst die Zahl der für zielgerichtete Therapien relevanten Alterationen kontinuierlich. Die molekulare Diagnostik kann daher abhängig von Therapielinie und Fragestellung zur Auswahl weiterer Behandlungsoptionen beitragen.³˒⁴

Beim fortgeschrittenen triple-negativen Mammakarzinom erfolgen die HER2- und PD-L1-Bestimmung immunhistochemisch.³ Sowohl beim TNBC als auch beim HR-positiven/HER2-negativen Mammakarzinom ist für den Einsatz von Olaparib oder Talazoparib der Nachweis einer pathogenen Keimbahnveränderung in BRCA1 oder BRCA2 erforderlich. CGP kann entsprechende Veränderungen im Tumorgewebe miterfassen, unterscheidet jedoch allein nicht sicher zwischen somatischem und erblichem Ursprung und ersetzt daher keine erforderliche Keimbahndiagnostik.³˒¹¹˒¹²

Beim HR-positiven/HER2-negativen Mammakarzinom sind je nach Therapie unterschiedliche Biomarker relevant: PIK3CA-Veränderungen für Inavolisib oder Alpelisib sowie Veränderungen in PIK3CA, AKT1 oder PTEN für Capivasertib. Die Fachinformation zu Inavolisib führt für den Einschluss in INAVO120 insgesamt 62 qualifizierende PIK3CA-Mutationen an 13 Aminosäurepositionen auf. Dies zeigt, dass die erforderliche Variantenabdeckung über wenige klassische Hotspots hinausgehen kann. NGS-basierte Panels ermöglichen die parallele Erfassung mehrerer relevanter Gene und Varianten. NGS-basierte Panels ermöglichen die parallele Erfassung der relevanten Gene und Varianten. Entscheidend sind analytische Validierung, ausreichende Variantenabdeckung und Zweckbestimmung des Tests.⁷-⁹˒¹⁴

ESR1-Mutationen werden im Primärtumor selten nachgewiesen und können unter endokriner Therapie angereichert werden. Die Analyse zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) ist deshalb insbesondere für dynamische Resistenzmarker wie ESR1 ein wichtiges ergänzendes Instrument zur Gewebediagnostik.³˒⁶˒¹⁰

Wenn eine breite molekulare Charakterisierung klinisch angezeigt ist, kann CGP relevante Veränderungen und genomische Signaturen parallel aus einer Probe erfassen. Abhängig von Panel, Probenart und Validierung können hierzu Veränderungen in BRCA1, BRCA2, PALB2, PIK3CA, AKT1, PTEN und ERBB2 gehören. HER2- und PD-L1-Proteinexpression sowie eine gegebenenfalls erforderliche Keimbahndiagnostik bleiben separate diagnostische Pfade.³˒⁵

Gewebebasierte CGP-Tests und ctDNA-basierte Analysen können sich bei der molekularen Charakterisierung ergänzen, sind aber nicht grundsätzlich austauschbar. Probenart, analytische Validierung und Zulassungsbezug müssen für die jeweilige Fragestellung berücksichtigt werden.³˒¹⁶

Darüber hinaus schafft die umfassende molekulare Testung mittels CGP die Voraussetzung zur Identifikation von Patient:innen für tumoragnostische Therapien (siehe Abschnitt „Tumorentitätsübergreifende Biomarker im Blick“). Ob eine Therapieoption eingesetzt werden kann, hängt von Zulassungsstatus, Behandlungssituation und klinischer Evidenz ab.¹⁶

Fortgeschrittenes HR-positives/HER2-negatives Mammakarzinom: CGP kann Alterationen in PIK3CA, AKT1 und PTEN erfassen. In der EU sind Inavolisib und Alpelisib in definierten Behandlungssituationen für PIK3CA-mutierte Tumoren zugelassen; Capivasertib ist für Tumoren mit mindestens einer Alteration in PIK3CA, AKT1 oder PTEN zugelassen. Die Patient:innenselektion muss entsprechend der jeweiligen Fachinformation mit einem CE-gekennzeichneten IVD für den vorgesehenen Verwendungszweck oder, falls ein solches nicht verfügbar ist, mit einem alternativ validierten Test erfolgen.⁷–⁹

ESR1-Mutationen können in aktuellem Tumorgewebe oder in ctDNA nachweisbar sein. Für Elacestrant verlangt die EU-Fachinformation jedoch die Patient:innenselektion anhand einer aktivierenden ESR1-Mutation in einer Plasmaprobe, bestimmt mit einem entsprechend zweckbestimmten CE-gekennzeichneten IVD oder, falls dieses nicht verfügbar ist, mit einem alternativ validierten Test. Ein gewebebasierter CGP-Befund allein erfüllt diese Vorgabe daher nicht.¹⁰˒¹⁶

Fortgeschrittenes HER2-negatives Mammakarzinom einschließlich HR-positiver/HER2-negativer Tumoren und TNBC: Pathogene Keimbahnveränderungen in BRCA1 oder BRCA2 sind nicht auf den triple-negativen Phänotyp beschränkt. CGP kann BRCA1/BRCA2-Veränderungen im Tumorgewebe nachweisen, unterscheidet allein aber nicht sicher zwischen somatischem und erblichem Ursprung. Die EU-Zulassungen von Olaparib und Talazoparib setzen eine pathogene Keimbahnveränderung voraus; ein Tumorgewebebefund muss deshalb humangenetisch eingeordnet und mit geeigneter Keimbahndiagnostik abgeklärt werden.¹¹˒¹²˒¹⁵

Fortgeschrittenes HR-positives/HER2-negatives Mammakarzinom: Aktivierende Mutationen in ERBB2 können als erworbener Resistenzmechanismus auftreten. Ein solcher Befund kann eine Rationale für klinische Studien oder die Bewertung im molekularen Tumorboard liefern. Er ist nicht mit einer HER2-Überexpression oder ERBB2-Amplifikation gleichzusetzen und begründet für sich allein keine zugelassene HER2-gerichtete Therapie beim Mammakarzinom.³˒⁴

Fortgeschrittenes TNBC: Daten aus TBCRC 048 zeigen eine Aktivität von Olaparib bei Patient:innen mit Keimbahn-PALB2- oder somatischen BRCA1/2-Mutationen. Für diese Biomarkergruppen besteht beim Mammakarzinom derzeit keine entsprechende reguläre EU-Indikation. Die Befunde können daher als Ausgangspunkt für klinische Studien, Early-Access-Programme oder die interdisziplinäre Bewertung im molekularen Tumorboard dienen. Einige CGP-Panels weisen zudem HRD-Signaturen aus; deren prädiktiver Stellenwert beim Mammakarzinom ist weiterhin Gegenstand der Forschung.³˒¹³

Quellen
1. Robert Koch-Institut. Krebs in Deutschland. Ausgabe 2025.

2. Leitlinienprogramm Onkologie. S3-Leitlinie Früherkennung, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms. Version 5.0, 2025.

3. Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie. Diagnostik und Therapie früher und fortgeschrittener Mammakarzinome. Empfehlungen 2026, Version 2026.1D.

4. Razavi P, et al. The genomic landscape of endocrine-resistant advanced breast cancers. Cancer Cell. 2018;34:427–438.e6. doi:10.1016/j.ccell.2018.08.008.

5. Wild PJ, Denkert C, Jackisch C. Prädiktive molekulare Diagnostik beim Mammakarzinom: Welche Anforderungen stellen sich heute und in Zukunft für die Pathologie? Pathologie (Heidelb). 2022;43:388–398. doi:10.1007/s00292-022-01096-y.

6. Bhave MA, et al. Comprehensive genomic profiling of ESR1, PIK3CA, AKT1, and PTEN in HR-positive/HER2-negative metastatic breast cancer: prevalence along treatment course and predictive value for endocrine therapy resistance in real-world practice. Breast Cancer Res Treat. 2024;207:599–609. doi:10.1007/s10549-024-07376-w.

7. European Medicines Agency. Itovebi: EPAR – Product Information. Aktuelle Fassung.

8. European Medicines Agency. Piqray: EPAR – Product Information. Aktuelle Fassung.

9. European Medicines Agency. Truqap: EPAR – Product Information. Aktuelle Fassung.

10. European Medicines Agency. Orserdu: EPAR – Product Information. Aktuelle Fassung.

11. European Medicines Agency. Lynparza: EPAR – Product Information. Aktuelle Fassung.

12. European Medicines Agency. Talzenna: EPAR – Product Information. Aktuelle Fassung.

13. Tung NM, et al. TBCRC 048 (Olaparib Expanded) Expansion Cohorts. J Clin Oncol. 2026;44:653–661. doi:10.1200/JCO-25-02075.

14. Marchiò C, Rojo F, Copson ER, et al. Expert recommendations for PIK3CA testing in HR+/HER2− locally advanced and metastatic breast cancer. npj Breast Cancer. 2026;12:100. doi:10.1038/s41523-026-00968-3.

15. Fasching PA, et al. Mutations in BRCA1/2 and other panel genes in patients with metastatic breast cancer – association with patient and disease characteristics and effect on prognosis. J Clin Oncol. 2021;39:1619–1630. doi:10.1200/JCO.20.01200.

16. Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie. Präzisionsonkologie. Onkopedia-Leitlinie. Stand August 2026; abgerufen September 2026. https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/praezisionsonkologie/@@guideline/html/index.html

Das CUP-Syndrom (Cancer of Unknown Primary) umfasst eine heterogene Gruppe metastasierter Tumorerkrankungen, bei denen trotz standardisierter Diagnostik kein Primärtumor identifiziert werden kann. In Deutschland ist von jährlich etwa 3.720 bis 5.260 Fällen auszugehen; dies entspricht rund 1 % aller Krebsneuerkrankungen.¹

Bei prognostisch günstigen Subtypen kann sich die Behandlung an einer klinisch, histopathologisch oder molekular angenommenen Tumorentität orientieren. Etwa 80 % der Patient:innen weisen jedoch eine prognostisch ungünstige Manifestation auf. Das mediane Überleben liegt unter konventioneller Chemotherapie in publizierten klinischen Studien häufig bei lediglich 6 bis 10 Monaten.¹

Umfassende molekulare Analysen können bei etwa 25 bis 35 % der Patient:innen potenziell therapeutisch relevante Veränderungen identifizieren. In molekularen Tumorboards lässt sich bei rund einem Drittel eine molekular begründete Therapieempfehlung ableiten.¹˒³˒⁴

Zur Diagnosestellung, zum Staging und zur Therapieplanung ist beim CUP-Syndrom eine Stufendiagnostik aus klinischen, bildgebenden, labormedizinischen, histopathologischen und molekularpathologischen Untersuchungen erforderlich. Nach umfangreicher Vordiagnostik können begrenztes Probenmaterial und ausgeprägte Nekrosen die molekulare Analyse erschweren. Das vorhandene Gewebe sollte daher möglichst effizient eingesetzt werden.¹˒²

Die aktuelle Onkopedia-Leitlinie zählt die breite molekulare NGS-Analyse bei Patient:innen in gutem Allgemeinzustand zur Standarddiagnostik, sofern eine therapeutische Konsequenz möglich oder zu erwarten ist. Auch die ESMO Precision Medicine Working Group empfiehlt Tumor-NGS beim CUP-Syndrom, wenn ein Zugang zu entsprechenden Therapien oder klinischen Studien besteht.¹˒²˒⁶

Bei unzureichendem oder nicht auswertbarem Tumorgewebe kann ctDNA-basiertes CGP mittels Liquid Biopsy ergänzende molekulare Informationen liefern. In CUPISCO ermöglichte diese Strategie die Einbeziehung von Patient:innen mit knappem Tumorgewebe und lieferte zusätzliche Informationen, wenn die Gewebeanalyse nicht informativ war oder kein Ergebnis erbrachte.  Ein negativer Plasmabefund ist insbesondere bei niedriger ctDNA-Tumorfraktion nicht zwangsläufig aussagekräftig. Wird die ctDNA-Tumorfraktion vom verwendeten Test als zu gering eingestuft, sollte – sofern möglich – eine Reflextestung am Tumorgewebe erfolgen. Damit kann die Liquid Biopsy beim CUP-Syndrom die Gewebetestung sinnvoll ergänzen, ohne sie in jeder Situation zu ersetzen.⁵˒⁸˒⁹

Während gewebebasierte tumorgenetische NGS-Analysen bei entsprechender Indikation grundsätzlich über den EBM abgebildet werden können, ist ein breites ctDNA-basiertes CGP mittels Liquid Biopsy beim CUP-Syndrom im ambulanten GKV-System derzeit nicht regelhaft erstattungsfähig. Die Kostenübernahme muss daher individuell geklärt werden.

CGP kann potenziell therapeutisch relevante Veränderungen in einem einzigen Schritt parallel erfassen und damit zusätzliche Behandlungsoptionen aufzeigen. Zu den in der CUPISCO-Studie beschriebenen potenziell therapierbaren Veränderungen gehörten unter anderem Alterationen in PIK3CA, FGFR2, ERBB2, EGFR, MET, ROS1 und ALK.³˒⁷

Die gemeinsame Betrachtung molekularer Befunde mit klinischen und histopathologischen Merkmalen kann zudem die Arbeitsdiagnose unterstützen. Molekulare Klassifikationsmodelle können Hinweise auf einen wahrscheinlichen Gewebeursprung geben, ersetzen jedoch nicht die klinische und pathologische Einordnung. Aus der integrierten Arbeitsdiagnose können sich entitätsspezifische oder weitere molekular begründete Behandlungsansätze ableiten.⁷ Darüber hinaus schafft die umfassende molekulare Testung mittels CGP die Voraussetzung zur Identifikation von Patient:innen für tumoragnostische Therapien (siehe Abschnitt „Tumorentitätsübergreifende Biomarker im Blick“). Ob eine Therapieoption eingesetzt werden kann, hängt von Zulassungsstatus, Behandlungssituation und klinischer Evidenz ab. Die interdisziplinäre Bewertung in einem molekularen Tumorboard unterstützt die Einordnung komplexer Befunde und die Prüfung zugelassener Therapien, klinischer Studien oder weiterer individuell zu bewertender Ansätze.¹˒²˒⁶˒⁸

Die randomisierte Phase-II-Studie CUPISCO untersuchte Patient:innen mit prognostisch ungünstigem, nicht-plattenepithelialem CUP-Syndrom, die nach drei Zyklen einer platinbasierten Induktionstherapie eine Krankheitskontrolle erreicht hatten. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug unter der durch CGP ermöglichten molekular gesteuerten Therapie 6,1 Monate gegenüber 4,4 Monaten unter der fortgeführten Chemotherapie (Hazard Ratio 0,72; p = 0,0079).⁵

Quellen

1. Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie. CUP-Syndrom – Krebserkrankungen mit unbekanntem Primärtumor. Onkopedia-Leitlinie. Stand September 2025.

2. Krämer A, et al. Cancer of unknown primary: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2023;34:228–246. doi:10.1016/j.annonc.2022.11.013.

3. Westphalen CB, et al. Baseline mutational profiles of patients with carcinoma of unknown primary origin enrolled in the CUPISCO study. ESMO Open. 2023;8:102035. doi:10.1016/j.esmoop.2023.102035.

4. Ross JS, et al. Comprehensive genomic profiling of carcinoma of unknown primary origin: retrospective molecular classification considering the CUPISCO study design. Oncologist. 2021;26:e394–e402. doi:10.1002/onco.13597.

5. Krämer A, et al. Molecularly guided therapy versus chemotherapy after disease control in unfavourable cancer of unknown primary (CUPISCO): an open-label, randomised, phase 2 study. Lancet. 2024;404:527–539. doi:10.1016/S0140-6736(24)00814-6.

6. Mosele MF, et al. Recommendations for the use of next-generation sequencing (NGS) for patients with advanced cancer in 2024: a report from the ESMO Precision Medicine Working Group. Ann Oncol. 2024;35:588–606. doi:10.1016/j.annonc.2024.04.005.

7. Moon I, et al. Machine learning for genetics-based classification and treatment response prediction in cancer of unknown primary. Nat Med. 2023;29:2057–2067. doi:10.1038/s41591-023-02482-6.

8. Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie. Präzisionsonkologie. Onkopedia-Leitlinie. Stand August 2026; abgerufen September 2026. https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/praezisionsonkologie/@@guideline/html/index.html

9. Rolfo C, Madison RW, Pasquina LW, et al. Measurement of ctDNA Tumor Fraction Identifies Informative Negative Liquid Biopsy Results and Informs Value of Tissue Confirmation. Clin Cancer Res. 2024;30:2452–2460. doi:10.1158/1078-0432.CCR-23-3321.

Der primäre Vorteil liegt in der Maximierung der Trefferquote für zielgerichtete Therapieoptionen. Da CGP alle Mutationsklassen und komplexe Signaturen parallel abdeckt, identifiziert es effektiv leitliniengerechte Targets, tumoragnostische Biomarker sowie prädiktive Biomarker für Medikamente, die aktuell für andere Indikationen zugelassen sind [Zehir et al., 2017; Hainsworth et al., 2018]. Zudem eröffnet CGP Patienten häufig den Zugang zu molekular-stratifizierten klinischen Studien. Ein weiterer entscheidender Faktor ist die verkürzte Treatment-Recommendation: Eine sofortige, umfassende NGS-Testung kann zudem zu einem signifikant schnelleren Beginn der zielgerichteten Therapie im Vergleich zu sequenziellen Einzelgen-Testungen führen [Pennell et al., 2019].

Standardmäßig wird FFPE-Tumorgewebe aus dem Primärtumor oder einer Metastase verwendet. Eines der Probleme der klinischen Praxis ist die Verfügbarkeit von ausreichend Tumorgewebe für die molekulare Testung (Sadik et al., 2022 am Bsp. NSCLC]. Sequenzielle Einzelgentests verbrauchen das Gewebe sehr rasch; ein negativer Einzeltest verdoppelt das Risiko, dass darauffolgende molekulare Analysen aufgrund von zu limitierter Gewebeverfügbarkeit abgebrochen werden müssen [Nesline et al., 2023]. CGP schont das Gewebe, da hunderte Biomarker – von SNVs bis hin zu komplexen Markern wie MSI – aus einer einzigen Probe evaluiert werden [Chen et al., 2025].

Die simultane RNA-Sequenzierung (zusätzlich zur DNA) ist insbesondere für die robuste und sensitive Detektion von Genfusionen relevant. Besonders kritisch ist die RNA-Analyse beispielsweise bei Weichgewebssarkomen, da hier rund 20 % der Tumoren durch tumorspezifische Translokationen (z.B. EWS-FLI1, SS18-SSX, ETV6-NTRK3) getrieben werden. Der sichere Nachweis dieser Fusionen auf RNA-Ebene dient hier nicht nur der prädiktiven Therapiesteuerung [Scheipl et al., 2021], sondern ist oft zwingend notwendig, um die pathologische Sarkom-Diagnose überhaupt erst abzusichern oder zu korrigieren [Gounder et al., 2022].

Die Analyse von zirkulierender Tumor DNA aus dem Blutplasma (Liquid Biopsy) ist eine gute und minimal-invasive Alternative für die molekulare Testung zur Therapiefindung, wenn z.B. Tumorgewebe fehlt, nicht in ausreichender Menge oder Qualität vorliegt oder wenn eine Gewebebiopsie für den Patienten zu riskant ist [Yazaki et al., 2025]. Sie bietet zudem den Vorteil, dass zirkulierende Tumor DNA aus verschiedenen Tumorklonen (‘intratumor’ Heterogenität) und -herden (‘intrapatient’ Heterogenität, z.B. Primärtumor und Metastasen) stammen und damit ein umfassenderes Bild liefern kann [Scherer, F. in Schaffner et al. 2020].

Es gibt unterschiedliche Vergütungs- und Versorgungsstrukturen der molekularen Testung auf Basis von Tumorgewebe. 

Die Erstattung von Companion-Diagnostik-Untersuchungen und anderen gentechnischen Testverfahren an Tumorgewebe wurde im vertragsärztlichen Leistungskatalog für die ambulante vertragsärztliche Versorgung im Jahr 2017 sichergestellt [OPG Spezial Pathologie, 2025]. Hier erfolgt die molekularpathologische Diagnostik per Überweisungsauftrag an eine berechtigte Pathologie. Diese rechnet die Leistungen direkt über das EBM-Kapitel 19.4 ab. [Kron et al., 2023]. Da die Kosten über den EBM der Pathologie laufen, belasten diese Analysen nicht das Arzneimittelbudget oder die Fallpauschale (DRG) des Onkologen bzw. des Krankenhauses. Bei der Liquid Biopsy ist die Erstattung in der ambulanten Versorgung aktuell noch auf einige wenige indikationsbezogene Fragestellungen und Einzelmarker begrenzt. Diese Einschränkung verhindert die Erstellung eines umfassenden Tumorprofils und beschneidet somit das Potential der Liquid Biopsy [Vision Zero Oncology ‘Liquid Biopsy, Minimal-invasiv, maximal informativ, 2025].

Im stationären Setting gibt es über das DRG-System derzeit keine kostendeckende Vergütung für die umfassende molekulare Testung. [OPG Spezial Pathologie, 2025]

In Deutschland wird die Erstattung für fortgeschrittene Tumoren außerhalb der Regelversorgung zunehmend strukturiert über Zentren für Personalisierte Medizin (ZPM) und das Deutsche Netzwerk für Personalisierte Medizin (DNPM) gefördert, wo Fälle nach strengen Kriterien im Molekularen Tumorboard (MTB) evaluiert werden [Illert et al., 2023].

Bei der molekularen Analyse des Tumors können Varianten in Genen identifiziert werden, die mit einer erblichen Tumorprädisposition assoziiert sind. Ein tumorbasierter CGP-Befund allein belegt jedoch keine Keimbahnvariante. Bei entsprechendem Verdacht sollten eine humangenetische Beratung und gegebenenfalls eine bestätigende Keimbahndiagnostik erfolgen. Ein bestätigter Befund kann auch für die Beratung und Prävention bei Angehörigen relevant sein.